个人简介

Personal Profile

1984年毕业于山东医学院、同年就职于中国医学科学院肿瘤医院至今。国家癌症中心、国家肿瘤临床医学研究中心、中国医学科学院、北京协和医学院肿瘤医院胰胃外科主任、胰腺肿瘤中心主任，国家分子肿瘤学重点实验室PI，主任医师、二级教授、北京协和医学院博士生导师、北京航天航空大学前沿科学技术创新研究院博士生导师；享受政府特殊津贴专家、国之名医。1984年起从事腹部肿瘤（包括胃、结直肠、肝、胆、胰、小肠、腹膜后、乳腺等肿瘤）的防治事业。2010年起专注于胰腺癌（肿瘤）的诊治和相关基础研究，在胰腺癌的临床诊治和相关基础研究方面成绩斐然，达国际和国内领先水平。主要学术成就有：一． 胰腺癌病因与机制研究：1.对3584例胰腺癌和4868例正常人（迄今为止国际国内最大样本量）行全基因测序，发现国人特有的21q21.3（BACH1）、5p13.1、21q22.3、22q13.32和10q26.11 5个染色体区域遗传变异，携带5个危险基因的个体发生胰腺癌的风险比不携带者高6倍，相关研究已发表（Genome-wide association study identifies five loci associated with susceptibility to pancreatic cancer in Chinese populations.Nat Genet, 2012）。对5个高危基因进行更深入的研究，发现LINC00673控制PTPN11泛素化降解，抑制SRC-ERK通路，促进STAT1抗肿瘤作用当rs11655237 位置G突变为A时形成miR-1231的结合位点，减弱其抗肿瘤作用，使胰腺癌的风险显著增加，相关研究已发表（Pancreatic cancer risk variant in LINC00673 creates a miR-1231 binding site and interferes with PTPN11 degradation. Nat Genet. 2016）。位于BACH1基因上rs372883T>C变异则可以通过抑制miR-1257作用上调其表达，进而抑制癌基因HO-1功能降低胰腺癌患病风险，相关研究已发表（Functional role of BTB and CNC Homology 1 gene in pancreatic cancer and its associated with survival in patients treated with gemcitabine.Theranostics.2018）。该系统性研究为进一步探索胰腺癌发生发展的机制奠定了基础，为胰腺癌的防治提供了理论依据。所发表文章SCI影响因子是迄今为止国内胰腺癌基础研究最高的。2.通过整合单分子实时测序(SMRT)、高通量染色质构象捕获(Hi-C) 和 RNA-seq 等多组学技术，对源自人胰腺导管上皮的胰腺癌细胞和正常的永生化人胰腺导管上皮细胞进行了深入研究和综合分析，成功揭示了 PDAC 细胞中 SV 的特征图谱和染色体空间结构的多尺度重塑，并进一步阐释了 SV 与染色质三维结构之间的复杂的相互作用及其对基因表达的影响。研究显示，PDAC细胞中存在超过20000个SV，其中插入突变（INS）和删失突变（DEL）是两种最常见的变异类型，这些具有细胞异质性的SV增加了胰腺上皮细胞在恶性转化过程中的基因组不稳定性。PDAC细胞的染色质三维结构在区室（compartment）、结构域（contact domain，CD）和染色质环（loop）三种不同尺度上发生了广泛重塑。更重要的是，这些三维结构重塑与基因的差异表达明显相关，其中包括多种癌相关基因。SV的分布与PDAC中染色质三维结构存在一定的相关性。SV可以通过破坏结构域的边界（contact domain boundary，CDB）重塑染色质的空间构象，影响癌症相关基因表达的调控，并且这种重塑效应与SV在细胞中的发生频率有关。有趣的是，CD倾向于将SV的干扰效应局限在邻近CD的基因组区域，以维持基因组三维结构整体的稳定性。发生在大约 90% PDAC 中的CDKN2A 失活与 MIR31HG 表达的上调相关，机制可能与在 CDKN2A 纯合缺失的相邻基因组区域中伴随扩增和CD融合有关。此外，研究还发现约55% PDAC中的SMAD4丢失与复杂基因组片段重排相关，并从局部染色体断点重新连接区和全染色体重排两方面阐释了对染色质三维结构的影响。这为理解CDKN2A和SMAD4失活驱动PDAC进展提供了新的见解。该研究为全面理解SV在胰腺癌发生和发展中的功能和致病机制提供了新的空间视角。基于高维基因组学的研究将有助于识别PDAC新的分子标记物或潜在靶点，这对于改善预后极差的胰腺癌诊治现状具有重要的现实意义。文章发表在Advanced Science （IF：16.8）上并入选同期封面论文。科研课题支持包括：国家科技攻关、“863”、国家自然科学基金、国家教委博士点基金等。二． 以术中放疗为基础的局部进展期胰腺癌综合治疗研究：2008年率先尝试对局部进展期胰腺癌进行术中放疗（IORT）的探索，就其疗效、安全性等进行了探索性研究，截止2014年完成局部进展期胰腺癌的术中放疗247例，回顾性分析247例局部进展期胰腺癌患者的临床资料，总体1年，2年和3年存活率分别为40％，14％和7.2％，中位OS为9.0个月，94.8%患者的疼痛症状较术前明显缓解，术后的并发症发生率和死亡率分别为14.0％和0.4%；疗效达国际先进水平，在治疗效果、治疗数量均位列国际第一；研究结果表明IORT联合术后辅助治疗的策略有望改善局部进展期胰腺癌患者的预后，具有精准、有效、即时、安全、便捷等优势，值得推广。相关研究已发表（Long-term results of intraoperative electron beam radiation therapy for nonmetastatic locally advanced pancreatic cancer: Seven-Year Experience with 247 patients at the National Cancer Center in China.2016）。受前期回顾性研究良好效果的鼓舞，及其研究证据级别低等原因，为了更好地验证IORT在胰腺癌治疗中的价值，2015年起我们开展了前瞻性优化胰腺癌术中放疗联合术后放化疗模式的研究（To optimize the postoperative radiotherapy and chemotherapy in the intropertive radiotherapy for pancreatic cancer. Clinicao Trial：NCT02734680），患者入组已结束，治疗效果在随诊中,治疗效果即将发表。为进一步筛选对IORT治疗敏感的胰腺癌人群，我们前期对44例接受IORT治疗的局部进展期胰腺癌患者进行GWAS研究，发现包括rs1026654在内等8个SNP与胰腺癌患者预后明显相关，在后续83例胰腺癌患者中进行验证研究，发现仅SNP rs1026654A/G具有显著性差异（p=0.037），表明SNP rs1026654变异是导致局部进展期胰腺癌患者接受IORT治疗预后差异的重要因素。通过对该SNP位点序列进行分析，我们发现rs1026654位于KITLG基因的上游，可对该基因的表达发挥调控作用。SNP标志物在胰腺癌预后中的应用，获国家发明专利（专利号：201911149335.9）。鉴于在该领域研究的成绩，先后受邀于2014年德国科隆《第8届国际术中放疗协会年会，ISIORT》、2015年美国拉斯维加斯《第10届美国外科年会，ASC》，2018年美国霍普金斯《第28届国际胰腺癌年会》；2015年、2016年、2017年和2018年中华医学会放射治疗学年会上做学术报告或壁报展示。基于上述工作的基础，主导（霍普金斯胰腺癌中心专家参与）制定了 《Experts’ Consensus on Intraoperative Radiotherapy for Pancreatic Cancer》，共识已发表（Cancer Letter.2019）。精准医学在基因测序技术和互联网 及大数据的支持下，必将成为21世纪人类战胜病魔的主要抓手和良机。我们紧紧抓住这一机遇，对精准医学在胰腺癌防治中的作用进行了初步探讨，相关文章已发表（Opportunnities and challenges for precision medicine in pancreatic cancer prevention and treatment. Sciences,子刊.2016）。三． 行业标准制定：引流国家胰腺癌规范化诊治水平整体提升1. 胰腺癌诊治指南（2021）国家卫生健康委授权2. 中国胰腺癌多学科综合诊治模式专家共识（2020）3. 中华医学会肿瘤学分会肿瘤早诊早治学组专家共识-胰腺癌篇（2020）3.《中国县市级医院胰腺癌诊治指南》，由原卫生部颁布执行（2012）4.《中国县市级医院胃癌诊治指南》，由原卫生部颁布执行（2012）5.《胰腺癌诊疗规范》，由国家卫健委颁布执行（2018）6.《胃癌诊治规范》，有国家卫健委颁布执行（2018）7.《胰腺神经内分泌肿瘤诊治专家共识》（2013）8.《Experts’ Consensus on Intraoperative Radiotherapy for Pancreatic Cancer》（2019）9.《胰腺囊实性肿瘤诊治专家共识》（2012）等。10．2019年有2项成果被NCCN指南引用（全国引用排名第六）：1) Long-term clinical efficacy and perioperative safety of endoscopic submucasal dissection versus endoscopic mucosal resection for early gastric cancer:an updated meta-analysis.2) Clinicopathological feature,surgical treatments,and survival outcomes ofpatients witu bowel adenocarcinoma.11.2020年：Long-term results of intraoperative electron beam radiation therapy for nonmetastatic locally advanced pancreatic cancer: Retrospective cohort study, 7-year experience with 247 patients at the National Cancer Center in China. Medicine. 2016 被ESTRO Task Force Publishes Guidelines for Electron IORT in unresected pancreatic cancer，2020所引用。四．科研和论文、论著、成果和学术兼职等：（一）科研课题：承担国家科技攻关、“863”、国家自然科学基金、国家教委博士点基金等课题25项；目前在研项目：1. 2020年国自然科研基金项目：rs1026654变异调控KITLG通路在胰腺癌发生发展中功能和分子机制研究 项目批准号：81972314；55万元2. 中国医学科学院医学与健康科技创新工程,2016-I2M-1-001,肿瘤驱动基因分子分型与个体化治疗研究,2016.09-2020.12,5250万元（子课题经费250万） 3. LC2018L05,围手术期电针灸促进胰十二指肠切除术后胃肠功能恢复的前瞻性多中心RCT研究 ,2018.10-2021.09,30万元, 4. 中国国际人才交流基金：中国（大陆）多中心胰腺癌临床流行病学研究：120万；2018-2020 5.中国癌症基金会冠名研究基金：RET融合突变在胰腺癌发生中作用机制及BLU-667治疗价值，2022-2024,40万 已完成的课题21项，在国际临床研究中心注册课题5项。（二）发表论文、论著和已授权专利：1. 发表论文180余篇，其中SCI论文60余篇（包括NG、2012; Theranostics，2018；Clinical Gastroenterology and Hepatology、2018；Cancer Letter、2019和2021；Advanced Science、2022等）；SCI影响因子200余分。中华系列期刊文章50余篇。2. 以主编和副主编出版学术专著9部。3.获国家专利2项：SNP标志物在胰腺癌预后中的应用；专利号：201911149335.9。一种兼容免疫荧光分析的细胞化学染色方法及其应用，专利号：ZL200710001028.7。（四）获奖情况（第一完成人） 1.《胰腺癌三级预防关键技术的建立及应用推广》获2014年度国家教育部科技进步二等奖 2.《胰腺癌三级预防关键技术的建立及应用推广》获2014年度中华医学科技三等奖 3.《胰腺癌三级预防关键技术的建立及应用推广》获2014年度华夏医学科技三等奖 4.《胰腺癌的综合诊治模式》获2012年度中国抗癌协会三等奖5.《恶性肿瘤靶向治疗药物载体技术平台的建立》获华夏医学科技二等奖6. 2006年度北京市人事局、北京市卫生局授予的北京地区卫生系统先进个人；7. 2006年度北京市人事局、北京市卫生局授予的100名优秀青年医师称号；8. 2013年九三学社北京市委创优争先先进个人称号；9. 2013年度协和医科大学教育先进个人；10. 2015年京城好医生称号；11. 2020年国之名医称号12. 2020年国务院授予享受政府特殊津贴专家称号。（五）教学和梯队建设：1. 研究生培养：培养博士生、硕士生30余人，多人分别获国家奖学金、一、二等奖学金等。张水生博士获2018北京市优秀博士毕业生、2018协和医学院优秀博士毕业生、国家奖学金等。2. 中组部“西部之光”访问学者的培养7名。（六）学术兼职：1. 国际术中放疗协会理事《Director of the International Society of Intraoperative Radiotherapy (ISIORT)》2.中国医师协会肿瘤医师分会副会长3.中国医疗保健国际交流促进会常务理事；4.中国医药教育协会常务理事；5.中国医药教育协会专家委员会副主任6.中国医药教育协会专家委员会肿瘤专家委员会主任7.中国医疗保健国际交流促进会胰腺疾病专业委员会主任委员；8.中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会主任委员；9.中华医学会肿瘤学分会胰腺癌专业委员会副主委；10.海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤专家委员会副主任委员；11.海峡两岸医药卫生交流协会肿瘤专业委员会胰腺癌学组主任委员；12.中国医师协会胰腺病学专业委员会常务委员；13.中国抗癌协会胰腺癌专业委员会常务委员；14.CSCO胰腺癌专业委员会常务委员；15.北京市医学会朝阳区普外科委员会主任委员16.中华医学会医疗鉴定专家等。

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